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2022年6月8日， 宣布已完成在EphA2 表达相关的晚期实体瘤I/II 期研究扩展部分靠前位患者给药， 是 开发的针对 EphA2靶点的第二代 Toxin (BTC)，属于改良的多肽偶联药物（PDC）。EphA2在前列腺癌、肺癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌和皮肤癌中大量表达，它的表达与肿瘤患者预后不良、转移潜能增加和生存期降低相关。 有望克服抗体偶联药物 (ADC)靶向 EphA2 所带来的重大安全问题。
针对BT5528开展的I/II期多中心开放标签试验包括两部分：A部分——剂量递增和B部分——剂量扩大。A 部分旨在评估安全性、药代动力学并确定 II 期剂量；B部分主要设计用于评估 BT5528 的II 期推荐剂量（每周一次6.5mg/m2）下的临床活性。试验最初纳入56例患者，根据试验情况决定是否进一步扩大人数。针对尿路上皮癌和卵巢癌的剂量扩大试验，将依据先前报告的中期反应数据以及其他实体瘤（包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、头颈部和食道癌）篮子队列研究情况决定。
Bicycle Therapeutics于2009年成立，是一家以双环肽平台为基础的创新型药物研发公司，技术平台为噬菌体双环肽技术及多肽化学修饰技术平台。作为PDC的引领者，独创地将PDC中的多肽设计成Bicycle，它是由短的线形肽在“支架”的作用下形成两个环的短肽。Bicycle的长度一般在9-20个氨基酸之间，序列中有3个半胱氨酸残基。这些半胱氨酸残基与小分子连接物反应，将肽限制在刚性构象中。
Bicycle的分子量在1.5~2KDa，具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点，较大的分子足迹可使得蛋白间的相互作用具有靶向性，结合了生物药的药理学和小分子药物的药动学的优势，没有免疫原性。
目前，Bicycle Therapeutics的BTC形式的PDC，包括BT5528，BT8009，BT1718均已进入临床阶段。BT5528作为一种靶向EphA2的BTC，是将环肽通过酶可切割的Val-Cit接头连接到MMAE有效载荷上，目前已显示出初步的抗肿瘤活性。BT8009在临床试验中显示出积极的结果，并证明在临床前模型中具有选择性；毒性研究显示有限的脱靶毒性，尚未观察到凝血病的迹象。
公司的管线情况统计如下：
PDC结构主要包含：靶向多肽、连接子（Linker）和细胞毒素。可分解的Linker将特定的多肽序列与细胞毒素共价结合，三者协同作用，通过靶向肿瘤细胞的特定受体传递细胞毒素。PDC结构与ADC相似，只是归巢装置有所不同（将抗体换成靶向多肽）。它将细胞毒素以提高局部浓度的形式靶向递送至患病组织，减轻非疾病组织中的毒性效应，从而减轻不良反应，达到增效减毒的目的。与ADC相比，PDC具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点。
然而，由于多肽分子量相对较小，与多肽相似，PDC的缺陷之一是其循环稳定性差，会很快被肾脏清除。而且，PDC必须在循环内保持稳定，以防止细胞毒性有效载荷提前释放并导致全身暴露。此外，与单抗相比，多肽的组织特异性以及肿瘤靶向性稍有逊色，给靶向肽的筛选增加一些难度。可见，研发出具有靶向功能的穿膜肽技术、提高靶向肽的细胞穿透能力和稳定性是PDC 目前亟需解决的问题。另外，由于PDC的口服生物利用度极其有限，需要通过注射给药，研究者们正在尝试改进这一现象，包括通过不同修饰增强其化学和酶稳定性，使用以受控方式递送多肽和蛋白质的新纳米材料。
目前只有两种PDC被FDA批准用于癌症治疗：和177。是目前已获批的一种高度亲脂性的PDC，它利用增加的氨基肽酶活性选择性地增加肿瘤细胞内细胞毒性烷化剂的释放和浓度，目前应用于多发性骨髓瘤的治疗；177Lu 是一种结合生长抑素类似物和放射性核素的靶向放射治疗形式，它被批准用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤。将处于在研阶段PDC统计如下：
在研究企业上，除了Bicycle Therapeutics、Oncopeptipes、Cybrexa Therapeutics等代表企业外，包括诺华、阿斯利康、罗氏等在内的大型医药公司，以及盛诺基、盟科、博瑞医药、泰尔康生物等多家中国公司，也在PDC领域进行布局与开发。根据头豹研究院预测，2026年全球已上市ADC药物市场规模预计将超过164亿美元。PDC作为一种新颖的治疗方式，有望克服ADC的某些局限性。我们期望出现更安全、更有效的肿瘤靶向PDC，为难治性癌症患者带来希望。
