CARSTN突破性研究 | CGT专题深化探讨——免疫细胞治疗的创新进展与应用前景

目录

一、行业综述

1.1 概述

1.2 原理及流程

1.3 以CAR-T疗法为例分析该疗法目前局限性及新策略

二、行业发展历程

三、行业发展现状

3.1 市场规模

3.2 全球竞争格局及管线布局与临床进展

四、行业监管及政策

五、中国免疫细胞治疗行业驱动因素及发展趋势

5.1 驱动因素

5.2 发展趋势

5.2.1 研发管线增多及研发成本降低，商业化前景值得期待

5.2.2 流程规范化和标准化

5.2.3 治疗方式多样化

六、重点企业推介

6.1 药明巨诺

6.2 永泰生物

6.3 细胞治疗集团

七、近期投融资信息汇总

八、总结与展望

一、行业综述

1.1概述

免疫细胞治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，指的是通过采集人体免疫细胞，在体外增强靶向杀伤能力及扩增，然后回输患者体内，通过调动机体免疫系统以杀伤血液和组织中的病原体和癌细胞的治疗方法。随着人口老龄化、各国生物医药产业竞争加剧等因素的发展，近年来免疫细胞治疗逐渐受到人们的关注。免疫细胞治疗是继放疗、化疗、手术后的第四种肿瘤治疗方式。放疗和化疗能够大面积的杀伤肿瘤细胞，但是不具有选择性，因此在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤健康组织。手术治疗虽能直接切除肿瘤组织，但很难切除干净，此外对于已扩散和转移的病灶无能为力。相比于前三种治疗方式，免疫细胞治疗具有利用机体自身免疫系统及精准治疗的优势，有望彻底治愈肿瘤。2013年国际著名期刊《》将肿瘤免疫治疗列为年度十大科学突破之首，由此可见免疫细胞治疗的潜力。

免疫细胞治疗优势总结如下： 靠前、可彻底治愈癌症且副作用小。 免疫细胞治疗可主动搜索、识别和杀伤肿瘤细胞，实现精准治疗，并且可以预防复发，因此可彻底治愈癌症。此外免疫细胞治疗的副作用较其他治疗方式更少，仅个别患者具有发热等不良反应。 第二、个性化治疗。 癌症患者之间的异质性非常严重，免疫细胞疗法可实现特异性治疗，因此其可针对不同的患者实施不同的治疗方案。 第三、耐药性发生率较低。 耐药性指的是患者对于某种药物治疗的敏感度降低，导致该药物的治疗效果下降的现象。从目前的临床数据来看，肿瘤免疫细胞疗法产生耐药性的概率远低于其他几种治疗方式，因此更受欢迎。免疫细胞治疗众多的优势证明了其在肿瘤治疗方面具有广阔的商业前景。

根据治疗方式的差异，可 将免疫细胞治疗分为特异性细胞治疗和非特异性细胞治疗 两大类。特异性细胞治疗如CAR-T疗法和TCR-T疗法具有明确的靶点，通过激活或抑制相关信号通路从而实现对肿瘤杀伤或抑制作用。非特异性细胞治疗没有明确的靶点，能够从整体上提高人体免疫力从而达到缓解肿瘤症状的目的，包括了TIL疗法、LAK疗法、NK疗法等。

表1-1免疫细胞治疗分类

1.2原理及流程

免疫细胞治疗是基于人体免疫系统而实现的。人体免疫系统是机体内免疫器官、免疫组织、免疫细胞以及免疫分子组成的复杂网络，它们相互协作，帮助身体抵御疾病。免疫系统能够检测病原体，如病毒、细菌和寄生虫，并能将异常细胞（如肿瘤细胞）与健康组织区分开来。当受到抗原刺激时，人体会通过激活体液免疫和细胞免疫两种途径抵御病原体及异常细胞对于机体的伤害。体液免疫通过分泌抗体发挥作用，主要针对细胞外的抗原。细胞免疫通过分泌细胞因子或与异常细胞结合发挥作用，主要针对细胞内的抗原、毒素及癌细胞等。

免疫细胞治疗将经过处理的自体或异体免疫细胞输入患者体内，恢复与增强肿瘤患者自身的免疫监测与杀瘤功能，有效地杀灭患者术后和放、化疗后体内残存的肿瘤细胞，达到治疗肿瘤，预防复发与转移和最终根治肿瘤的目的。经过处理的免疫细胞具有打破免疫耐受、激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健的双重功效。

免疫细胞种类众多，包括T细胞、B细胞、肿瘤浸润细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等。免疫细胞是免疫细胞治疗的核心元素：一方面免疫细胞可以起呈递抗原等辅助作用；另外一方面免疫细胞不仅可分泌针对性的细胞因子和抗体，还可以直接清除感染或异常的细胞。

免疫细胞治疗流程主要包括五个步骤，具体来说：一、细胞提取。通过手术或其他手段，获取患者的免疫组织块。二、细胞分离。将免疫组织切成小碎块，使用不同的细胞因子进行筛选培养，获取预期的各种类型免疫细胞。三、增强靶向能力。通过基因修饰或其他手段，使获取的免疫细胞具有明显的抗肿瘤效应。四、细胞扩增。通过加入促细胞生长因子等物质，获得大量扩增细胞。五、细胞回输。将扩增后的免疫细胞输入到患者体内，然后观察治疗效果并进行评估。

图1-1 免疫细胞治疗原理及流程示意图

1.3 以CAR-T疗法为例分析该疗法目前局限性及新策略

CAR-T细胞由外周血分离的T细胞和通过基因工程设计的外源性嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）组成。CAR主要由四个部分组成：(1)一个细胞外靶抗原结合结构域（extracellular target antigen-binding domain）；(2)一个铰链区（hinge region），(3)一个跨膜结构域（transmembrane domain）；(4)一个或多个细胞内信号转导结构域（intracellular signaling domain）。肿瘤抗原受体识别特定的肿瘤相关抗原，包括蛋白质，糖蛋白和其他元素，而信号转导域主要是增强T细胞的增殖和分化。

靠前代CAR仅有一个T细胞受体（TCR）CD3ζ分子胞内信号域，然而，由于一代CAR-T细胞扩增慢和持久性差，在临床试验中疗效甚微；

第二代CAR包含一个共刺激域，其衍生自CD28或4-1BB结构域，在细胞增殖和衰老方面表现出显著的改善；

第三代在第二代的基础上强化了信号转导域中的另一种共刺激分子，第三代CAR同时包含两个不同的共刺激信号，例如CD28和CD137；

第四代CAR中添加了一些化学物质或细胞因子，其可以在肿瘤组织中分泌重要的化学物质或细胞因子，通过克服肿瘤微环境中的免疫抑制来提高对肿瘤细胞的毒性作用。

图1-2 四代嵌合抗原受体(CAR)的结构

CAR-T细胞治疗的局限性：

（1）抗原逃逸。 CAR-T细胞疗法最具挑战性的局限性之一是肿瘤对单抗原靶向CAR（即靶向单抗原的CAR）构建体产生抵抗性。虽然最初的单抗原靶向CAR-T细胞可以提供高反应率，但在接受这些CAR-T细胞治疗的患者中，相当一部分患者的恶性细胞表现出部分或完全丧失靶抗原表达。这种现象称为抗原逃逸。例如，尽管70%～90%的复发和/或难治性ALL患者对CD19靶向CAR-T细胞治疗表现出持久的反应，但最近的随访数据表明，存在一种常见的疾病抵抗性机制，包括30%～70%的在治疗后有复发疾病的患者出现CD19抗原下调/丧失。

为了降低CAR-T细胞治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的复发率，现在许多策略都依赖于靶向多种抗原。这些策略都 采用了双CAR构建体或串联CAR的方法 ，串联CAR是指含有两个scFv的单个CAR构建体，以便同时靶向多种肿瘤靶抗原。

从临床上来看，这两种策略都可能导致长期持久的缓解率，目前已有多项针对CD19和CD20或CD19和CD22的临床试验。令人振奋的是，使用双靶向CAR-T细胞（CD19/CD22或CD19/BCMA）的临床试验的初步结果显示了有希望的结果。在实体瘤中，已经在临床前模型中测试了几种串联CAR，包括靶向胶质母细胞瘤中的HER2和的串联CAR以及靶向乳腺癌中的HER2和MUC1的串联CAR。

（2）非肿瘤组织的在靶效应（On-target off-tumor effects，以下简称脱靶效应） 。靶向实体瘤抗原的挑战之一是，实体瘤抗原通常也在正常组织中以不同水平表达。因此，抗原选择在CAR设计中至关重要，不仅能保证治疗效果，还能限制脱靶毒性。

克服靶向也存在于正常组织中的实体肿瘤抗原的一个潜在途径是靶向仅限于肿瘤的翻译后修饰，如实体瘤过表达的截短O-聚糖，比如Tn（GalNAca1-O-Ser/Thr）和sialyl-Tn（STn）（NeuAca2–6-GalNAca1-O-Ser/Thr）。四个主要的CAR-T细胞靶标已被研究，包括TAG7228，B7-H3，MUC1和MUC16。虽然靠前代靶向结直肠癌中TAG72的CAR-T细胞没有产生抗肿瘤反应，但目前正在研究第二代TAG72-CAR-T细胞的新版本和其他肿瘤限制性翻译后修饰。

图1-3 靶向B7-H3的CAR-T细胞

（3）CAR-T细胞的迁移和肿瘤浸润。 与血液性肿瘤相比，实体瘤CAR-T细胞治疗受限于CAR-T细胞向实体瘤迁移和浸润的能力。改善这些局限性的一个策略是利用除全身给送以外的给送途径。临床前模型已经证明，在乳腺癌脑转移和胶质母细胞瘤中，靶向HER2的CAR-T细胞和靶向IL13Ra2的CAR-T细胞的静脉注射具有卓越的治疗效果。同样，临床前模型显示，通过胸膜内注射CAR-T细胞治疗恶性胸膜间皮瘤具有优越性。虽然局部注射似乎有较好的疗效，但理论上这种方法仅限于单个肿瘤病灶/寡转移性疾病（oligometastatic disease）。

最近开发的一种策略似乎可以显著改善CAR-T细胞的迁移，涉及在CAR-T细胞表面上表达趋化因子受体，以匹配和响应肿瘤源性趋化因子。例如，经基因修饰后表达CXCR2的整合素αvβ6-CAR-T细胞或过度表达CXCR1或CXCR2的CAR-T细胞都增强了迁移和显著提高抗肿瘤疗效。肿瘤基质等物理屏障也限制了CAR-T细胞疗法，这是因为这些物理屏障阻止了对肿瘤的渗透。肿瘤基质主要由细胞外基质组成，而在细胞外基质中，硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）是CAR-T细胞必须降解从而进入肿瘤的主要成分。经过基因改造后表达降解HSPG的乙酰肝素酶（heparanase）的CAR-T细胞显示出增强的肿瘤浸润和抗肿瘤活性。

（4）免疫抑制性微环境。 对CAR-T细胞治疗无反应或反应较弱的主要原因之一是T细胞扩增较差和T细胞的短期持续存在。据推测，这种T细胞功能衰竭的产生由共同抑制途径触发。因此， CAR-T细胞和免疫检查点阻断的联合免疫治疗被认为是下一个免疫治疗的前沿，因为它提供了强大免疫反应所必需的两个要素：①.浸润肿瘤的CAR-T细胞；②.PD-1/PD-L1阻断，可确保维持T细胞的持久性和功能。

最近的研究工作集中在对不友好的肿瘤微环境中的免疫抑制因子（比如TGF β介导的抑制信号）有抵抗力的CAR基因改造上。另一个有趣的策略涉及对CAR-T细胞进行基因改造，以刺激性细胞因子的形式提供免疫刺激信号，增加T细胞的生存、增殖、抗肿瘤活性，并重新平衡肿瘤微环境。许多研究已经探究了许多细胞因子来创建这些“装甲CAR（ CAR）”。关注促炎细胞因子的表达而不是关注抑制信号的研究依赖于IL-12分泌、IL-15表达，以及将免疫抑制性细胞因子（如IL-4）信号重新引向促炎细胞因子。

（5）CAR-T细胞相关毒性。 虽然CAR-T细胞疗法已经是一种**性的癌症治疗工具，但较高的毒副作用率与一些死亡阻止了CAR-T细胞疗法成为一线治疗。可能决定细胞因子释放综合征（CRS）、嗜血细胞综合征（HLH）/巨噬细胞活化综合征（MAS）和/或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率和严重程度的关键因素是CAR的设计、特定靶点和肿瘤类型。77%～93%的接受CAR-T细胞治疗的白血病患者和37%～93%的接受CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者有任何一种级别的CRS，而用tisagenlecleucel治疗复发/难治性B-ALL的患者中46%的人和用axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者中13%～18%的人表现出≥3级CRS。到目前为止，仍然没有批准的疗法来预防上述毒性，这就使得优化CAR设计和采用其他策略来减少CAR诱导的毒性至关重要。

针对CAR-T细胞的局限性采取的应对策略：

为了达到有效的治疗反应，CAR-T细胞的抗原结合结构域必须结合它的靶表位，并达到最低阈值水平，以诱导CAR-T细胞激活和细胞因子分泌。但与此同时，也存在一定的激活阈值水平，当超过该阈值水平时，会产生毒性水平的细胞因子和免疫系统激活。从基因改造的角度来看，CAR-T细胞的激活程度和激活动力学受到几个因素的影响，包括但不限于恶性细胞表面上表达的肿瘤抗原的水平，肿瘤负荷，抗原结合结构域对其靶表位的亲和力，以及CAR的共刺激结构域。因此，在优化治疗效果和限制毒性方面，仔细考虑CAR的模块化结构的几个组成部分是必要的。

（1）改变CAR结构。 降低毒性的一个途径是通过改变CAR-T细胞的抗原结合结构域的亲和力。

人们也可通过通过修饰活化的CAR-T细胞的铰链区和跨膜区来调节细胞因子分泌。例如，在靶向CD19的CAR中，修饰CD8-α衍生的铰链区和跨膜区氨基酸序列可导致细胞因子释放水平降低，CAR-T细胞增殖减少。

共刺激结构域在CAR设计中提供了另一个可修饰的区域，该区域可以根据肿瘤类型、肿瘤负荷、抗原密度、靶抗原-抗原结合结构域对以及潜在的毒副作用进行定制。具体来说，4-1BB结构域导致较低的毒性风险，较高的T细胞耐久性，以及较低的T细胞增殖峰值水平，而CD28共刺激结构域与CAR-T细胞活性有关，该活性的起始和随后的衰竭更为迅速。因此，产生较小毒性的4-1BB共刺激结构域在高疾病负担和/或高抗原密度的肿瘤的情况下可能特别有用，而CD28共刺激结构域可能是在总表面抗原密度较低和/或具有低亲和力抗原结合结构域的CAR的情况下达到所需的T细胞活化阈值所需要的。

（2）降低免疫原性。 宿主免疫系统对CAR构建体的识别可能促进细胞因子相关的毒性，因此，利用人类或人源化抗体片段代替鼠源CAR来降低CAR的免疫原性可能是有利的。此外，铰链区和/或跨膜结构域可以被修改，以降低CAR的免疫原性，而且有趣的是，CAR-T细胞的持久性得到改善。

（3）修改CAR转导的T细胞，降低神经毒性。 最近开发的防止CAR-T细胞细胞因子毒性的途径是基于对CAR转导的T细胞进行修饰。细胞因子和髓样细胞似乎在CAR-T细胞诱导的神经毒性中起着重要作用。最近的临床前研究表明，在用抑制活化巨噬细胞和单核细胞的细胞因子后，神经毒性和CRS减少，CAR-T细胞活性增加。突变失活在CAR转导的T细胞中似乎也有类似的效果。

因此，这些研究结果表明，GM-CSF中和有助于减少神经毒性和减少CRS。此外，以髓样细胞特异性的方式剔除酪氨酸羟化酶或使用甲酪氨酸抑制这种酶，导致儿茶酚胺和细胞因子水平下降。临床前证据还表明，IL-1受体拮抗剂减少了用靶向CD19的CAR-T细胞治疗的白血病/淋巴瘤小鼠模型中的一种神经炎症形式。

（4）CAR“关闭开关”。 缓解CAR-T细胞毒性的另一个潜在途径是通过实施“关闭开关”或自杀基因策略。比如，**表达全长CD20或CD20模拟表位或经过基因改造后表达全长CD20或CD20模拟表位的CAR构建体促进通过利妥昔单抗处理剔除CAR-T细胞。然而，这种方法的一个局限性是抗体介导的CAR-T细胞剔除的相对缓慢的发生，这可能会限制这种方法在严重的急性细胞因子介导的毒性期间需要立即逆转这种毒性的患者中的疗效。这促使人们开发出更快的开关，如诱导性cas9。在一项临床试验中，诱导性cas9在30分钟内消除了90%以上经过基因改造的T细胞。

其他策略依赖于基于蛋白酶的小分子辅助关闭CAR（），这也被称为关闭开关CAR（）。

自杀基因激活也是一种策略。研究表明，使用酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼，通过抑制近端TCR信号激酶来抑制T细胞的激活。在临床前模型中，达沙替尼快速且可逆地阻止CAR-T细胞的激活，并且在CAR-T细胞输注后早期给予达沙替尼的结果是显著降低小鼠因致命性CRS出现的死亡率。

二、行业发展历程

免疫细胞治疗行业是伴随着科学家对人体免疫系统及肿瘤发生机制的不断深入而进步的。通过对免疫细胞治疗行业发展过程中的里程碑事件进行梳理，有助于对该行业有更好的了解。

免疫细胞治疗行业诞生于欧美等发达国家，其最早可追溯到20世纪70年代。 1973年加拿大免疫学家拉尔夫斯坦曼提出树突状细胞的概念，启动人类对免疫系统的新认识，使得癌症的彻底治愈成为可能，由此开启了免疫细胞治疗行业的研发之旅。

自1982年至2010年是免疫细胞治疗的缓慢探索期。 1982年美国医生Grimm通过培养，诱导单核细胞分化为LAK细胞，从而杀伤对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞。1985年，等发现联合使用LAK和白介素-2比LAK单独治疗抗肿瘤效果更好。1986年，发现从肿瘤中获取的T细胞具有明显的杀伤肿瘤作用。1990年，以色列免疫学家等首次建立CAR-T细胞疗法。1991年，美国科学家 Wolf通过将外周血淋巴细胞诱导成为CIK细胞，由此诞生了CIK疗法。探索期的免疫细胞治疗行业发展比较缓慢，尚未引起各个国家的普遍重视。

自2010年至今是免疫细胞治疗的快速发展期 。在这个时期，各国政策的推动及医药研发支出增加等因素使免疫治疗获得了快速的发展，取得了突破性的进步。从全球范围来看，美国在免疫细胞治疗的研究成果最为显著。2012年美国科学家Carl June成功使用CAR-T治愈淋巴白血病女孩。2014年CAR-T被美国FDA认定为肿瘤治疗的突破性方法。2016年，美国希望之城研究中心使用CAR-T成功治愈实体瘤。2017年，美国FDA正式批准诺华的和Kite 的两款CAR-T细胞疗法产品上市，是人类历史上首批被批准的细胞免疫疗法产品，标志着细胞免疫治疗正式商业化走向市场。中国细胞免疫疗法起步晚，近几年才开始兴起研发狂潮。2018年传奇生物的获得中国靠前个免疫细胞疗法的临床试验申请批准，中国免疫细胞治疗由此迈入一大步。

图2-1免疫细胞疗法行业发展历程

三、行业发展现状

3.1 市场规模

自从2017年美国FDA批准两款免疫细胞治疗产品上市以来，免疫细胞治疗行业在全球范围进入快速爆发期。截至目前，虽然细胞免疫疗法涵盖CAR-T、TCR-T及TIL等诸多类型，但是在全世界范围内只有CAR-T疗法被监管部门所认可。因此该行业的市场规模目前指的是CAR-T疗法的市场规模。

全球CAR-T市场规模急剧增长。根据据弗若斯特沙利文的数据显示，2017年全球CAR-T细胞疗法市场规模为0.1亿美元，到2020年增长为11亿美元。由于全球人口老龄化等因素的发展，预计至2030年全球CAR-T细胞疗法市场将进一步增长至218亿美元，2020年至2030年年均复合增长率为34.81%。

图3-1 CAR-T免疫细胞疗法行业全球市场规模及预测

虽然中国细胞免疫治疗起步晚于欧美等发达国家，但是中国市场规模发展更为迅猛。根据中商情报网公开资料显示，中国免疫治疗产品市场规模将由2021年13亿增至2023年的102.0亿元，年复合增长率高达181.5%。随着医药产业的进一步发展及更多免疫细胞治疗产业的陆续上市，中国细胞免疫市场规模在2030年将达到584亿元，2023年至2030年的复合年增长率为28.3%。

图3-2中国免疫细胞疗法市场规模预测

免疫细胞治疗行业中国市场规模持续增长的原因基于三个方面：靠前、人口基数庞大，肿瘤发病率全世界靠前。中国人口数量超14亿，位居世界靠前。此外根据世界卫生组织数据，中国癌症发病率在全球排名同样为靠前名。受经济社会等因素影响，预计2023年中国癌症患者数量超过五百万。第二、中国制药企业纷纷布局细胞疗法。恒瑞、复星和药明康德等纷纷涉入免疫细胞治疗行业，加速了该行业的发展。第三、中国医药政策利好。中国医药政策注重逐渐以临床为导向，也有利于该行业的发展。

3.2 全球竞争格局及管线布局与临床进展

从全球范围来看，目前免疫细胞疗法并未完全成熟，虽然有个别类型的药物已经上市，但是总体还处于研发阶段。随着免疫学、细胞生物学、组织工程学等相关学科领域研究的快速发展，全球细胞免疫治疗技术研究迅速增多。作为肿瘤的下一代主流治疗方式，全球各大药企及新兴公司正在加紧布局免疫治疗产品管线。

近十年来全球免疫细胞疗法研发管线数量迅速增加。根据公开资料显示，全球2020年免疫细胞治疗产品研发管线共有1501个。然而到2021年4月，这一数字已经增加到2073个，比2020年增加了572个，增长率高达38%，由此可见免疫细胞治疗的火热程度。

从竞争格局来看，中美主导了免疫细胞治疗行业。美国不仅开创了免疫细胞治疗的先锋，而且此后保持着持续的领先地位。中国在近十年来保持着快速的追赶态势，有后来居上的可能性。截至2021年，中美两国的细胞治疗产品研发管线分别为791个和695个，占全球比例分别为38%和34%。中美两国在免疫细胞疗法这一领域的差距相对较小，中国甚至拥有更快的发展势头，2020年中国肿瘤免疫细胞疗法研发管线较2019年增长69%，而美国的这一数据仅为40%。

图3-3细胞免疫治疗全球格局

统计不同类型的细胞免疫疗法研发管线数量，发现CAR-T细胞疗法数量遥遥领先，占据了主导地位，在研产品管线达到1164个，占比超过一半。此后TCR-T疗法在研管线数达到214个，较2020年增加80个，增长比例高达60%；NK细胞疗法和TIL疗法在研管线数分别为181个和73个，相比2020年均显著增加。通过分析2073个免疫细胞治疗产品所处临床试验的阶段，发现绝大部分都处于较早的阶段，其中CAR-T疗法中80%以上的仍处于临床前和临床I期阶段，说明了该治疗方法尚未成熟，需要进一步的观察。

图3-4免疫细胞疗法细分管线统计

本研究总结全球范围内27家主要以免疫细胞疗法为主要管线的公司，对其产品管线进行了总结，可以看到主流的细胞免疫治疗方法是CAR-T、CAR-NK、NK疗法。截至目前，全球共有6款细胞免疫治疗产品上市，具体情况如下表所示。

表3-1全球主流细胞免疫治疗公司

四、行业监管及政策

随着研究的深入，免疫细胞治疗受到越来越多国家的重点关注。近年来，我国中央政府和地方政府在包括免疫细胞治疗在内的细胞治疗方面发布了一系列政策文件，对免疫细胞治疗行业的发展提出相关技术要求及指引，有力推动免疫细胞疗法行业的发展。通过对政府网站及各种公开资料的搜集，本研究汇总近几年来中国有关细胞疗法的政策，如下表所示。

表4-1 免疫细胞治疗行业相关政策

如上表所示，**出台系列化政策，对细胞治疗研究的安全性、伦理性以及注册评审等方面提出明确的要求，以直接或间接的方式推动了免疫细胞治疗行业的发展。2017年国家发改委及科技部发布的《“十三五”生物产业发展技术》中明确提出，我国需要大力发展细胞治疗产业，培育相关技术平台，推动个体化的免疫细胞治疗的标准化。2018年国家知识产权局发布的《知识产权重点支持产业目录》将免疫治疗、细胞治疗列为重点支持产业。此外2020年和2021年陆续发布的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则》和《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则》等也都推动了免疫细胞治疗的发展。未来在政策的支持下，中国免疫细胞治疗将迎来快速的发展。

五、中国免疫细胞治疗行业驱动因素及发展趋势

5.1 驱动因素

细胞免疫治疗因其显著的治疗优势，引发了全世界科学家的研发狂潮，也使得免疫治疗治疗行业获得了迅速的发展。随着人口老龄化，癌症患病率升高及政府政策推动等因素的发展，细胞免疫治疗将继续迎来爆发式的增长。本研究梳理细胞免疫治疗行业的驱动因素，具体如下。

靠前、政策的推动。 任何行业的发展离不开政策的因素。在中国，免疫细胞治疗经历一波三折，尤其是2016年“魏则西事件”的发生一度让免疫细胞治疗蒙上阴影。然而自从2017年以来，我国对于免疫细胞治疗的重视度日益提高，出台了许多有利于行业发展的政策。这些政策有两方面的作用：一方面通过提供资金，促进行业的发展；另外一方面对于免疫细胞治疗的细节如临床试验开展、实验设计、实验设施等进行了明确的要求，有利于行业规范的建立从而促进行业的发展。

第二、细胞免疫治疗相关产业的发展。 作为高新科技产业，细胞免疫治疗需要其他行业的支持。免疫细胞治疗上游行业为细胞资源库、仪器设备、试剂耗材等。细胞资源库是免疫细胞治疗的基础，细胞冻存是构建细胞资源库的核心技术。设备仪器包括了生物感应器、细胞分离器、细胞培养箱等。试剂耗材包括了血清蛋白等。受益于医药产业的发展，细胞免疫治疗上游行业进步迅速。根据头豹研究院数据显示，免疫细胞储存行业市场规模由2014年的1.8亿元增长到2018年的5.5亿元。免疫细胞质量决定了免疫细胞治疗的疗效，免疫细胞储存行业的发展为免疫细胞治疗提供了基础。

第三、癌症患病率的上升。 癌症发病的可能性会随着年龄的增长而提高，因此老龄化会导致癌症发病率上升。我国人口老龄化问题比较严重，根据中国国家统计局数据显示，截止2018年，中国老年人群数量为1.8亿，占全国的比例为11.9%，由此可见中国老龄化问题的严重。此外，随着城市化、居民生活压力的增加以及不健康生活方式等因素的发展，癌症的患病率也会上升。免疫细胞疗法相比较其他治疗手段，有望彻底根治癌症，因此癌症患病率的上升会促进免疫细胞疗法行业的发展。

第四、细胞免疫治疗技术的突破性进展。 技术的发展可推动行业的进步，细胞免疫治疗技术的持续创新是该行业发展的关键要素。近十年来，以PD-1/PD-L1技术和CAR-T/TCR-T技术为代表的免疫疗法有力地推动了免疫细胞治疗行业的发展。根据公开的文献及专利数据显示，从2014年以来，有关CAR-T/TCR-T的文献数量超过800余篇，专利数量超过400个，驱动细胞免疫治疗行业的发展。

5.2 发展趋势

5.2.1 研发管线增多及研发成本降低，商业化前景值得期待

免疫细胞疗法广阔的治疗前景吸引大量的企业纷纷布局， 全球研发管线将保持持续增长。截止到2021年4月，全球免疫细胞治疗研发管线为2073个，较上一年增加38%。研发人员在进一步优化技术与临床疗效的同时，也在降低研发及治疗的成本。在未来，随着载体、基因工程技术的持续优化及规模化生产所带来成本的下降，细胞免疫治疗将扩展应用到更多患者治疗中。据国内免疫治疗专家张毅所言，国内已经有企业能在生产工艺上将成本压缩到患者可以接受的支付水平。预计在未来几年内，有关细胞免疫疗法的产品将大量上市，商业化前景值得期待。

5.2.2 流程规范化和标准化

免疫细胞治疗作为高新技术产业，患者的彻底治愈需要经过多个步骤。虽然上个世纪免疫细胞疗法就已经表现出其较好的治疗前景，但是直到近十年免疫细胞治疗才逐渐走进人们的视野。在中国，国内很多大型三甲医院很早就开始使用免疫细胞疗法治疗患者，然而都没有进行公开的宣传和推广，究其原因是行业未建立标准化的流程。行业内不规范的操作流程及治疗范围的不确定所造成混乱的局面让很多人对免疫细胞疗法望而生畏，导致巨大的市场需求没有得到满足。目前包括广东在内的十多个省、市已将“生物细胞免疫治疗癌症技术”纳入医保报销范围。随着政策法规的进一步明确和完善，免疫细胞治疗行业将更加的规范化和标准化，从而有助于行业的发展。

5.2.3 治疗方式多样化

自1986年首次提出基因工程改造T细胞技术以来，细胞免疫治疗经历了30余年的发展历程。目前最为成熟的细胞免疫治疗方式为CAR-T细胞治疗。截至2021年，全球共批准了6款细胞治疗产品，类型均为CAR-T疗法。然而近年来，TCR-T、及TIL等作为免疫细胞疗法的新生力量，引起了广泛关注，其相关研究也取得了巨大进展，TCR-T通过特异性MHC分子可识别肿瘤细胞内、细胞表面及肿瘤细胞突变后产生的新抗原，在实体瘤方面更具优势。相较于CAR-T几乎不会引起GVHD和CRS，具备更多肿瘤杀伤途径，异体细胞来源广泛。虽然新型细胞疗法仍然面临一些挑战，随着技术成熟和政策推动创新产品的临床试验开发与成果**，未来TCR-T、及TIL等新型免疫细胞疗法将发挥潜在优势，一定程度上增加患者治疗选择的多样性，也推动行业的发展。

六、重点企业

6.1 药明巨诺

上海药明巨诺生物科技有限公司(以下简称“药明巨诺")是一家专注于开发、生产及商业化细胞免疫治疗产品的创新型生物科技公司。药明据诺于2016年由美国巨诺公司和药明康德集团共同创立，于2020年11月3日在香港证券交易所上市，股票代码为http://02126.HK。

药明巨诺是中国免疫细胞疗法的头部公司，其在血液肿瘤和实体瘤的细胞免疫疗法方面拥有丰富的经验。2021年9月3日，国家药监局批准了药明巨诺的CAR-T细胞治疗产品relma-cel的新药申请。relma-cel的作用靶点为CD19，主要用于治疗大B细胞淋巴瘤、复发难治性滤泡性淋巴瘤等。在临床试验中，复发难治性滤泡性淋巴瘤患者中的完全缓解率超过了90%，同时展现出较好的安全性数据，有望成为中国靠前款商业化CAR-T细胞产品。

截至目前，药明巨诺已建立了全面且具有差异化的细胞免疫治疗产品管线。根据公司2021年半年报显示，药明巨诺共有七条产品管线，分别是、、、、、、。其中、、治疗领域为血液肿瘤，、、、治疗领域为实体瘤。除已上市外，共有三款产品进入临床阶段，具体情况如下图所示。

图6-1 药明巨诺产品管线

药明巨诺依托药明康德在CRO领域的研发服务资源和美国巨诺在CAR-T疗法领域的先进基数平台和完善的工艺开发体系，以中国本土临床需求为导，未来有望成为中国细胞免疫治疗行业的龙头企业，推动中国细胞免疫治疗行业的产业化进程。

6.2 永泰生物

北京永泰生物制品有限公司（以下简称“永泰生物”）是一家专业从事免疫治疗药物研发的高科技企业。永泰生物于2006年成立，并于2020年7月10日在香港证券交易所上市，股票代码为http://06978.HK。

作为中国最早将个体化免疫细胞制剂申报新药临床研究的企业，永泰生物建成了一套从理论论证到实验研究、从体外实验到动物实验、从安全评价到临床研究的完整研发体系。公司的核心产品EAL是中国首款获准进入II期临床试验的细胞免疫治疗产品，属多靶点细胞免疫治疗产品，旨在通过体外活化、扩增患者CD8+杀伤性T细胞等发挥作用。相比于公司其他产品，EAL优势如下： 靠前、EAL能够多靶点杀伤肿瘤细胞，因此作用范围广泛，还能恢复患者的正常免疫功能。第二、副作用少。根据临床试验结果，EAL的副作用仅有类流感症状，比较安全。第三、制备简单，该疗法仅需要少量的外周血液既可取得免疫细胞。第四、该疗法能够与其他疗法联合使用，从而产生协同效应，增强治疗效果。

截至目前，永泰生物共有12条研发管线，主要针对的适应症有肝癌、胃癌、肺癌、直肠癌、卵巢癌、淋巴癌、白血病及EBV感染等。在12条研发管线中，共有4款产品进入临床试验，1款进入临床研究阶段，其余的在临床前阶段，具体情况如下图所示。

图6-2 永泰生物产品管线

在未来，一方面永泰生物将扩大EAL的临床试验地区及扩大EAL适应症范围，同时进行商业化布局，另外一方面永泰生物将推进临床前的管线研究，加快进入临床试验阶段。永泰生物有望成为中国免疫细胞治疗药品的先行者与领导者，造福人类健康。

6.3 细胞治疗集团

上海细胞治疗集团有限公司(以下简称“上海细胞集团”）是一家定位于细胞治疗领域的全产业链研发机构和治疗公司。上海细胞集团于2013年成立，前身为上海市科委的上海细胞治疗工程技术研究中心集团有限公司。上海细胞集团于2014年获得1.3亿的A轮融资，于2016年获得4.2亿B轮融资，于2018年12月获得9.25亿C轮融资，有望在未来几年成为上市公司。

上海细胞集团集细胞治疗研发中心、细胞生产中心及细胞治疗临床应用中心为一体，专注于细胞治疗工程技术，一方面为细胞治疗的临床应用提供高效、特异、安全的细胞治疗产品，另一方面根据临床需求，开发更为先进的细胞治疗产品、技术及生产工艺。公司的主要产品BZ019，全称为“非病毒载体CD19CAR-T细胞注射液”，以CD19为治疗靶点，于2019年2月获批临床试验申请，是中国靠前家、国际第三家非病毒载体系统制备的CAR-T细胞治疗新药。

截至目前，上海细胞集团共有11项服务项目。“白泽爱健康”项目负责低温冻存人体健康时的免疫细胞，保存免疫细胞的多样性。“白泽爱未来”项目负责低温冻存经历过肿瘤洗礼的免疫细胞，用以提高自身免疫力。此后公司有“白泽爱忆存”、“白泽益康”、“白泽悦检”、“白泽启健”等其他项目。

在未来，上海细胞集团继续以细胞治疗为核心，打造“细胞储存、卓越细胞药物研发及精准细胞临床**”三位一体闭环产业链的细胞健康综合体平台型公司，以“让细胞改变生命的长度和丰度”为使命，以“白泽计划”的实现为根本目标，致力于研发疗效达到国际领先、且中国人能够用得起的癌症免疫治疗技术及产品。公司意愿成为全世界最大的集抗体研发、细胞生产、细胞冻存与细胞治疗为一体的综合性治疗中心。

七、近期投融资信息汇总

近年来，细胞免疫治疗广受资本追捧。通过对企名片近三年（2020、2021、2022）细胞免疫疗法投资事件进行汇总，有助于了解细胞免疫疗法的产业发展动向，投融资情况如下表所示。

表7-1 2020-2022年细胞免疫投融资情况

如上图所示，近三年来，国内细胞免疫疗法行业投融资发生共45起，通过对融资轮次进行统计，发现A轮融资次数较多，占比为33.33%，此后股权融资、B轮和C轮融资依次为9次、8次和7次、说明投资机构主要偏向于细胞免疫疗法的早期项目。

图7-1 2020-2022年细胞免疫疗法融资轮次

45起融资事件中披露有融资金额的事件有30件。通过对30件融资事件的金额进行统计分析，发现超过一半的融资金额小于2亿，2亿至4亿及4亿以上的融资数量相近，再次说明投资机构更偏向于免疫细胞疗法的早期项目。

图7-2 2020-2022年细胞免疫疗法融资规模统计

八、总结与展望

免疫细胞治疗指的是通过采集人体免疫细胞，在体外增强靶向杀伤能力及扩增，然后回输患者体内，调动机体免疫系统以杀伤血液和组织中的病原体和癌细胞的治疗方法。作为继放疗、化疗、手术之后的第四种肿瘤治疗方式，免疫细胞治疗具有很多优势。具体来说： 靠前、可彻底治愈癌症且副作用小。 免疫细胞疗法可主动搜索、识别和杀伤肿瘤细胞，可彻底治愈癌症且副作用小。 第二、个性化，可针对不同的患者实施不同的治疗方案。第三、耐药性发生率较低。 从目前的临床数据来看，肿瘤免疫细胞疗法产生耐药性的概率远远低于其他几种治疗方式。

免疫细胞治疗是基于人体免疫系统而实现的。免疫细胞治疗将经过处理的自体或异体免疫细胞输入患者体内，恢复与增强肿瘤患者自身的免疫监测与杀瘤功能，有效地杀灭患者术后和放、化疗后体内残存的肿瘤细胞，达到治疗肿瘤，预防复发与转移和最终根治肿瘤的目的。 免疫细胞治疗流程主要包括五个步骤，分别是：细胞提取、细胞分离、增强靶向能力、细胞扩增、细胞回输。

免疫细胞治疗诞生于欧美等发达国家，其最早可追溯到20世纪70年代。1973年加拿大免疫学家拉尔夫斯坦曼提出树突状细胞的概念，使得癌症彻底治愈成为可能，开启了免疫细胞治疗行业的研发之旅。自1982年至2010年是免疫细胞治疗的缓慢探索期。1982年、1985年、1986年、1991年陆续有科学家在细胞免疫疗法进行了突破。自2010年至今是免疫细胞治疗的快速发展期。在这个时期，各国政策推动及医药研发支出增加等因素使得免疫治疗获得了快速的发展，取得了突破性的进步。

截至目前，在全世界范围内只有CAR-T疗法被监管部门所认可。全球CAR-T市场规模急剧增长。根据据弗若斯特沙利文的数据显示，2017年全球CAR-T细胞疗法市场规模为0.1亿美元，到2020年增长为11亿美元，预计至2030年全球CAR-T细胞疗法市场将进一步增长至218亿美元。中国细胞免疫治疗起步晚于欧美等发达国家，但产品规模发展更为迅猛。根据中商情报网公开资料显示，中国免疫治疗产品市场规模将由2021年13亿增至2023年的102.0亿元，有望到2030年将达到584亿元。

从全球范围来看，目前免疫细胞疗法并未完全成熟，虽然有个别类型的药物已经上市，但是总体还处于实验室研发阶段。近十年来全球免疫细胞疗法研发管线数量迅速增加，截止到2021年4月，全球免疫细胞治疗产品研发管线达到2073个。中美两国主导了免疫细胞治疗行业。此外2073年研发管线中CAR-T细胞疗法数量遥遥领先，占据了主导地位，在研产品管线达到1164个，占比超过一半。

细胞免疫治疗将继续迎来爆发式的增长，驱动因素如下： 靠前、政策的推动。第二、细胞免疫治疗相关产业的发展。第三、癌症患病率的上升。第四、细胞免疫治疗技术的突破性进展。 此外，免疫细胞治疗呈现以下发展趋势： 靠前、管线增多、研发成本降低，商业化前景值得期待。第二、流程规范化和标准化。第三、治疗方式多样化。

在未来免疫细胞治疗将会继续朝着安全、精准、长效三个方面迈进，期待更多创新技术的出现，帮助人类更快实现治愈肿瘤的终极目标。