刘真真，免疫疗法助力三阴性乳癌治疗新进展

来源：【医师报】

乳腺癌是“女性杀手”，而其中ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）、和HER-2均为阴性的三阴性乳腺癌（TNBC）是一类侵袭性强、早期复发率高、预后较差的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15%~20%。三阴性乳腺癌对于乳腺癌常用的治疗手段，如针对激素受体高表达的内分泌治疗和针对HER-2的靶向治疗，均不敏感。针对三阴性乳腺癌，化疗仍是其治疗的选择方案。在各癌肿都在拥抱免疫治疗的今天，《医师报》特邀请河南省肿瘤医院乳腺科主任刘真真教授带来早期三阴性乳腺癌免疫治疗的探索与展望。

肿瘤特性利于免疫治疗，晚期TNBC探索见曙光

从免疫学的角度看，乳腺癌被认为是一种“冷”肿瘤，然而研究发现，与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌具有遗传不稳定性高的特点，拷贝数改变和结构重排的模式更复杂。三阴性乳腺癌还具有更强的免疫原性，如肿瘤突变负荷高、肿瘤浸润淋巴细胞比例高和PD-L1阳性比例高，提示三阴性乳腺癌有可能从免疫治疗中获益。

在三阴性乳腺癌患者中，抑制PD-1和PD-L1可能是一种有用的治疗策略。彼时针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂成为免疫治疗的研究热点，为恶性肿瘤的治疗带来了新的方式，在肺癌、黑色素瘤中极大的改善了患者的预后。同样，以PD-1抗体为主的免疫治疗方案，可改善晚期三阴性乳腺癌患者的预后。总结相关临床研究的结果，免疫检查点抑制剂单药在晚期三阴性乳腺癌的应答率不高。然而， PD-L1阳性患者亚群的持久反应表明，免疫检查点阻断与其他治疗方式相结合的治疗可能会提供有利的结果。化疗可以增加肿瘤细胞抗原的释放，诱导MHC-Ⅰ类分子、新抗原和PD-L1的表达，并促进树突状细胞的激活，因此可以潜在增强免疫检查点抑制剂治疗后或治疗期间的免疫反应。

基于这一原理，抗PD-1/PD-L1单抗与化疗的联合方案得到了设计并应用，在晚期三阴性乳腺癌中显示出了良好的效果。随着研究的初步结果公布，证实了抗PD-L1单抗阿替利珠单抗（）联合化疗在晚期三阴性乳腺癌的显著疗效，推开了免疫治疗在乳腺癌临床应用的大门，三阴性乳腺癌的免疫治疗初露曙光。随后，研究结果的发表印证了抗PD-1单抗帕博利珠单抗（）联合化疗在晚期三阴性乳腺癌的显著疗效。

TNBC新辅助免疫治疗初露锋芒

在晚期乳腺癌收获显著疗效的同时，免疫治疗在早期三阴性乳腺癌的研究也在不断进行中。新辅助治疗目前一场未具有高危因素早期三阴性乳腺癌的标准治疗方案，为乳腺癌患者提供了降期手术的机会。另一方面，通过新辅助治疗的疗效，可以判断预后情况。

pCR率的提升能够**为患者手术后的生存获益。因此，众多的临床研究在药物治疗方案上进行了多种尝试，希望能够通过提高pCR率，改善三阴性乳腺癌患者的预后。免疫治疗进入新辅助治疗以前，治疗方案以化疗为主。蒽环类药物续贯紫衫类药物的标准新辅助治疗方案，可以使三阴性乳腺癌患者pCR率达34%，加入铂类后pCR率可升至50%，而但始终未成为三阴性乳腺癌新辅助治疗新的标准方案。如果接受新辅助治疗未达到病理完全缓解（pCR）的患者，也可以从卡培他滨的强化治疗获益。

初步结果的公布，预示着免疫治疗在早期三阴性乳腺癌新辅助治疗取得突破，研究是一项Ⅲ期临床试验，评估早期三阴性乳腺癌患者中新辅助帕博利珠单抗加化疗与单纯新辅助化疗后，分别接受帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗的疗效和安全性。研究终点采用双终点设计，即手术时病理学完全缓解（定义为病理学分期ypT0 Tis ypN0，表明在完全切除的乳房标本和所有采样的区域淋巴结中没有残留的浸润性癌）和无事件生存期。与安慰剂-化疗组相比，帕博利珠单抗-化疗组pCR率提高到了64.8%（64.8% vs 51.2%，P=0.00055）；第四次期中分析提示，与安慰剂-化疗组相比，帕博利珠单抗-化疗组的无事件生存期（EFS）显著改善。帕博利珠单抗-化疗组36个月估计EFS为84.5%（95%CI：81.7～86.9），安慰剂-化疗组为76.8%（95%CI：72.2～80.7）。作为帕博利珠单抗在新辅助治疗阶段早期三阴性乳腺癌的推荐前瞻性、随机、安慰剂对照Ⅲ期试验，意义重大，将三阴性乳腺癌新辅助治疗带入免疫治疗时代。基于的一系列优秀表现，美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）均批准帕博利珠单抗联合化疗应用于高危早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗及后续辅助治疗。近日，国家药监局也批准帕博利珠单抗联合化疗用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1(综合阳性评分(CPS)≥20)的早期高危三阴性乳腺癌(TNBC)患者的新辅助治疗。

的研究结果则再次证实了免疫治疗在三阴性乳腺癌患者新辅助治疗中的优势。该研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，共入组333例患者，1:1随机接受阿替利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇序贯多柔比星+环磷酰胺）或安慰剂联合化疗。主要研究终点包括意向性治疗（ITT）人群和PD-L1阳性人群的pCR率，次要终点包括EFS、无病生存期（DFS）、OS和药物的安全性。试验组与安慰剂组中位随访时间分别为20.6个月和19.8个月，ITT人群中试验组pCR率提高17%（58% vs. 41%，P=0.0044）, 而PD-L1阳性患者pCR率提高19.5%（68.8% vs. 49.3%, P=0.021）。亚组分析则提示, 即便是PD-L1阴性患者, 其pCR仍然有获益的趋势（47.7% vs. 34.4%）。NCCN指南也更新了三阴性乳腺癌的治疗选择，对于高危早期三阴性乳腺癌患者，在紫杉醇联合卡铂序贯多柔比星联合环磷酰胺的基础上增加帕博利珠单抗的使用。早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗或许将全面进入免疫治疗时代。

尽管免疫治疗在三阴性乳腺癌中不断取得突破，但目前对免疫治疗在乳腺癌领域的探索还只是冰山一角，一系列挑战有待攻克，如免疫治疗获益人群的筛选，免疫治疗联合方案的选择，免疫治疗开始的时机以及免疫治疗使用的周期等。更多研究的不断推进，有望为三阴性乳腺癌的免疫治疗提供更多可选择方案和支持证据，继续拓宽免疫治疗在三阴性乳腺癌，甚至是整个乳腺癌领域的适用范围，惠及广大患者。

刘真真教授总结

三阴性乳腺癌恶性程度高且预后差，其高度的异质性，使其治疗变得尤为困难。如何在早期阶段实现治愈，是临床医生及科研工作者为之奋斗的目标。一系列的临床研究证实，三阴性乳腺癌的免疫治疗已渐入佳境，通过“临床问题-基础研究-临床**”的全链条闭环，不断完善和拓展免疫治疗的版图，希望真正改写早期乳腺癌的治疗。

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